逐层配制“双层片剂”

　　口服给药，由于服用起来方便且易于制造，一直是首选的给药途径。IMA集团压缩技术专家Federica Giatti 表示：“片剂是世界上最稳定、最常用的口服固体剂型（OSD），既能降低药品价格，又能保证良好的产量和患者的依从性。”

　　传统的速释片剂的设计是在口服后不久就崩解释放活性成分，药物会被快速吸收、没有任何特定的靶点治疗作用。为了控制药物疗效，提高患者依从性，减少给药频率，片剂制药商会采用各种方法来操纵原料药在体内的释放。

　　双层片剂，每层含有不同的原料药或辅料，一层可以作为常释部分首先释放，另一层作为缓释部分或第二个剂量延后释放。可以避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化，或者达到缓释、控释的效果。

　　双层片/多层片，非常适合于需要按顺序释放或有配伍差异的两种、多种药物组成的复方制剂，能够提供诸多关键优势，但目前还未被市场充分利用。其配制难度自然也比传统单层产品更复杂。

　　双层片剂的好处

　　“在你想把两种或更多原料药组合在单一药物形式中时，双层片剂的形式能让很多难题迎刃而解。”Giatti表示。 Giatti强调，双层片剂的优点包括但不限于：可以对每种原料药的可用性进行微调，并有可能区分它们的释放时间，能够分离不相容的原料药，延长给药后的药效，并减少给药频率。

　　“例如，老年患者每天可能需要大量的药片或药物，这会影响生活质量、服用依从性、甚至导致用药错误。双层药片对这一类患者群体特别有益。”

　　JRS Pharma研发总监Anthony Carpanzano表示赞同:“双层或多层片允许‘一剂多药’，大大增加了便捷性。”“将片剂分层可以避免化合物之间的不兼容，这些在单片结构中都是无法实现的。多层片剂还可以以不同的速度交付组件，从视觉上，多层片剂也提供了更高的品牌辨识度。”

　　配方的考量自然，双层片剂比单层片剂更复杂，因为必须开发

　　出两种(或更多种)合适的颗粒。

　　“一般来说，要制备出适合压缩的混合料，粉末在粒度分布上应该是能自由流动和均匀的。粒子的粘性需要足够大，可以锁住并保持在一起，但又不能太大，粘度太大它们会附着到金属表面上。”Giatti解释说。

　　“ 混合特性，如压实性、流动性、均匀性和低粉尘—尽量减少片层间的‘交叉污染’—是非常重要的，”Carpanzano表示：“流动性对于双层/多层压片尤为重要。”

　　想要最终得到均匀、无缺陷的成品药片，所有混合特性都需要做好考量。

　　“兼容性是另一个需要考虑的关键特征。如果插入配方中的原料药不相容，就必须将它们在不同的层中分离，并采用各自专用的释放配方。”“最后但同样重要的是，在压片后的存储、包装和运输期间，也必须保证层与层之间的充分粘结。”Giatti补充道。

　　为了确保压片工艺的稳定,制药商在开发和制造双层片剂时,必须正确掌控捣固、预压和主压压力；制剂研发人员需要挑选适合于直压的辅料,以增加制剂的流动性、混合性、可压缩性。

　　“层与层之间不能出现任何污染，因此配方师可以通过选择粒度较粗的粉末，以减少机器周围混合物的挥发，再辅助以专门的抽吸设备，从而杜绝交叉污染。”Giatti表示。

　　Giatti强调，制备双层片更多的注意力应该集中在层与层之间的联系上。“从制造商的角度来看,粘合问题可以通过在第一层施加轻微的捣固力来解决；而对配方师来说，所有使用的原辅料的内在特性(结晶特性、实际密度、粒度大小分布...)应该从一开始就搭配考虑好。”

　　Carpanzano认为，在开发双层片剂时，需要克服的大多数挑战都与工艺或设备问题有关。重要的考虑因素包括：层粘性和层厚度与模具形状之间的关系，特别是模具的切割深度。

　　但对Giatti来说，最难的挑战是要克服成分的不兼容性。“应通过选择相关的辅料类型和百分比、或启用新的制造技术，来确保原料药的不同释放特性和物理分离。”

　　Carpanzano透露，多层压片技术的发展已经很成熟了，目前的流程只需要“微调”。他补充说:“压制包衣法、‘片中片’等更多的进阶技术目前都在开发进行中。”

　　Giatti提示说，有一些软件可以帮助开发人员选择正确的配方，比如IMAGO (IMA Group)。“IMAGO可以获取你安装在机器中的各个单元的数据，如预主压缩力和喷射力，会对粉末行为、片剂特性(重量、厚度、直径和片剂强度)等进行自动考量。”“还有一些软件可以指导你如何选择辅料类型以及进行配比，比如巴斯夫的ZoomLab。”

　　“这些辅助工具与供应商和制造商的经验相结合，更多配方师将有能力探索双层片这类复杂的剂型。”她说。

　　辅料的选择

　　JRS制药公司全球研发主管Gernot Warnke强调：“双层片剂的辅料选择与单组分片剂一样重要，在某些情况下，辅料甚至是最重要的。”

　　“例如，当运行高速压片机时，当模具通过进料架下方，下冲头向下拉伸时，就会将要被压缩的混合物填充到模具中。这种向下运动发生得很快，并产生一定程度的吸力，有助于填充模具。这种吸力可以补偿那些流动性不足的材料，以实现均匀的模具填充和最终一致的片剂重量均匀性。”

　　然而，Warnke警告说，对于多层压片，冲孔向下运动的好处只惠及药片的第一层或较低层。任何后续层都必须完全依靠混合流来填充模腔。因此，必须选择赋予最佳流动特性的赋形剂，为后续层提供足够的流动特性。

　　Warnke继续说，为第一层选择最佳的赋形剂也很重要，要确保夯实后的表面有足够粗糙的孔隙度，以允许第二层的附着。“研究表明，如果第一层太光滑(由于组份原因或过度填塞)，第二层或随后的下一层将不能很好地粘附，并且层与层之间在受到很小的搅动时(例如，在弹出、排出、包装或超过产品的保质期时)就可能会分离。”

　　Giatti补充说:“多层片剂的第一层通常不需要太高的压片压力，但其配方需要能够承受片剂第二阶段的进一步压缩压力，而不会导致片剂易碎。”此外，她指出，选择具有良好压缩性的赋形剂可以提高整体的片剂产量，并有助于克服后期分离、分层和封装的潜在问题。

　　“总而言之，”Giatti继续说道，“第一层和第二层配方的流动性必须足够好，不会在给压片机投料期间产生任何可能导致产量下降或生产设备(整体设备效率)降低的问题。”

　　监管因素

　　Giatti指出，在生产双层片剂时应考虑广泛的监管因素：遵循正确的良好的生产实践规范，确保生产出符合客户标准的、符合药典要求的高质量片剂。

　　“与此同时，片剂必须是无缺陷的，层与层之间没有出现互相覆盖或分离，最终的片剂硬度必须足以应付下游工序或处理。”

　　Giatti表示，对API和辅料之间任何不兼容性的深入分析都是至关重要的。“层与层之间应明确分开，以确保原料药的正确释放，避免不必要的交叉污染，以及片剂美观。”

　　“双层（和多层）片剂属于复合产品类别，因此必须有一个合适的治疗‘理由’，必须支持建立相应的临床研究并获得批准。”Carpanzano指出，双层片剂的分析、方法开发、验证和质量控制比单层片剂更为复杂，因此，这会是一个更耗时的过程。

　　还未被市场充分利用

　　Giatti断言，目前多靶点的研究方法在各种疾病领域的应用，扩大了开发者采用双层片剂的潜在机会。“双层片剂为开发人员提供了一个真正的机会，来减少患者服用的药物数量，一方面增加了依从性，另一方面减少了给药出错的可能性，这反过来又增加了处方药物的治疗效果。”

　　Warnke总结道:“在我看来，多层片剂仍未得到充分利用，它可以为更复杂的给药形式提供具有成本效益的替代方法，无论是立即释放、还是修改释药形式。”

　　“即使现在市场上以及有了片剂的3D打印技术，多层片剂仍然是一种便宜得多的选择，尤其是在产量高的情况下