2023 年ADC 的前景：技术多元，靶向窄缩

　　Stuart D. Barnscher 在Zymeworks 公司领导新型候选药物和ADC 技术的发现和开发，重点是抗体发现和工程、体外生物学、体内药理学和药代动力学。Barnscher 领导了多个研究项目，对ZW49 的设计和开发做出了重大贡献。在Zymeworks开发的多种ADC药物连接剂技术中发挥了作用，包括拓扑异构酶-1 抑制剂平台、ZymeLink auristatin 平台、ZymeLink Hemiasterlin 平台和toll 样受体7（TLR-7）激动剂平台。Barnscher在不列颠哥伦比亚大学获得生物化学的本科学位。

　　Q：您可以介绍一下ADC技术，以及目前的研发和应用情况吗？

　　Barnscher：抗体- 药物结合物（antibody-drug conjugates，ADC）是一种癌症靶向治疗，它结合了单克隆抗体的特异性和细胞毒性药物的效力。这种令人兴奋的方式正在彻底改变癌症的治疗格局，它以癌细胞表面的特定蛋白质为目标，直接向肿瘤提供毒性载荷，与传统化疗相比，疗效更强。近年来，ADC的发展出现了爆炸性的增长。在2019 年至2022 年期间，有8种ADC 被FDA 批准，在2022 年，有57 种新的ADC 进入1 期临床试验，与2021 年相比增长了90%（见图1）。此外，2022年启动了249 项评估ADC 的临床试验，与2021 年相比增加了35%（见图2）。

　　随着药物开发专家努力发现能够在药物靶向性、安全性和疗效方面提供最大利益的创新策略，对ADC 的广泛兴趣已经引起了一种矛盾的情况。一方面，正在研究的癌症目标有明显的重叠，而另一方面，用于开发每个ADC 的ADC 技术有很大的差异。目前，为开发ADC 而研究的两个主要癌症靶点是HER2 和TROP2，它们共占所有临床开发的ADC 项目的20%。值得注意的是，这些靶点仍然是2022 年新项目披露的前两名，占整个靶点空间的29%。尽管一些开发者可能会利用HER2 和TROP2 来为他们的ADC 技术或想法建立概念证明，但看到在这个拥挤的靶点空间的持续投资可能只为患者带来微小的改善，这并不乐观。

　　在过去的20 年里，ADC 的每一个组成部分都获得了大量的投资，包括抗体、结合剂、连接剂和有效载荷。这导致了一系列可用于建立新药物结合物的工具的产生，可以用来建立新药共轭。共轭方法包括随机技术，利用共价连接细胞表面赖氨酸或链间半胱氨酸后，二硫化物还原。针对具体地点的共轭方法侧重于生成高度稳定和接近均匀的 ADC产品。这是通过多种技术实现的，包括工程化半胱氨酸突变、分拣酶介导的共轭、酶糖基化工程、内含子介导的共轭、点击化学（click chemistry）和非天然氨基酸介导的共轭等等。连接子化学（linkerchemistry）有了很大的创新，披露了大量不同的连接剂，其中33 种已被用于临床分子。新的有效载荷也得到了大量的投资，有超过60 种不同的有效载荷被用于临床阶段的ADC。尽管有效载荷实体多种多样，但大多数ADC 的有效载荷作用机制受到限制，51% 的ADC 在临床开发中使用了管蛋白抑制剂。令人欣慰的是，2022 年披露的新ADC 中只有25%使用管蛋白抑制作为有效载荷的作用机制，这表明有效载荷机制的多样性在增加，而且有可能将有效载荷机制与肿瘤和靶点生物学更好地配对（见图3）。

　　为了说明设计分子时采用的各种ADC 技术，我们将研究针对最常见的ADC 靶点——HER2 的ADC 的设计特点和特征。尽管HER2是一个成熟的靶点，但由于其在癌症治疗和临床验证方面的相关性，HER2 仍被大量研究。

　　Q：HER2 是什么？为什么在ADC 中很重要？

　　Barnscher：人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factorreceptor 2，HER2）是一种细胞表面受体，在各种癌症中过度表达，包括乳腺癌、胃癌和其他固体肿瘤。HER2 的过度表达与癌细胞的增殖、生存和转移有关，研究人员已经对其进行了广泛的探索。目前，有两种FDA 批准的HER 靶向ADC：Kadcyla，2013 年获批，Enhertu，2019 年获批。维迪西妥单抗（disitamabvedotin）在中国获得批准，并在全球范围内进行多项2期试验调查。表1强调了选定的HER2 ADC的主要特点。用于构建这些分子的ADC 技术和设计原则是多种多样的。Kadcyla 是第一个开发的HER2ADC，它将Maytansinoid 有效载荷DM1与曲妥珠单抗结合，平均DAR 为3.5。Enhertu利用一种与曲妥珠单抗相同序列的抗体与相对低效的喜树碱有效载荷DXd共轭，DAR为8，在头对头试验DESTINYBreast03中显示比Kadcyla 更好。高的DAR 不可能出现在更强效的auristatin 类微滴子抑制剂有效载荷中，如扎尼达单抗zovodotin、ARX788（使用 DAR 为2）或disitamab vedotin（使用 DAR 为4）。同样，正在接受监管审查的曲妥珠单抗duocarmazine采用了与DAR为2的高效DNA烷基化duocarmycin有效载荷共轭。

　　各种共轭方法已被用于控制药物负荷或改善稳定性（例如在ARX788 和MEDI4276 中）；然而，与采用随机共轭方法的ADC 相比，这些努力并没有显著改善药物的疗效或安全性。ZW49 和MEDI4276 利用一种能够识别HER2 上两个不同表位的双抗体。MEDI4276 由于在低剂量时有严重的毒性，这种方法并不成功，但要确定毒性的主要驱动因素是四价双特异性抗体，还是使用稳定的位点特异性工程半胱氨酸共轭技术缀合到4的 DAR 的超强效微管溶素有效载荷，这是一个挑战。在已经进行了临床试验的42 种HER2 ADC 中，我只提及了7 种，但它们体现了研究人员为试图最大限度地提高疗效和减少毒性而采取的技术方法的多样性。

　　Q：ADC未来前景如何，您有什么体会？

　　Barnscher：方法的多样性凸显了开发有效ADC 的复杂性，因为ADC 的每个组成部分都会影响其整体疗效和安全状况。重要的是要记住，每个ADC 都是独一无二的，因为研究人员同时修改各种成分，如抗体、共轭化学、连接剂和有效载荷，以达到预期的效果。这种独特性在剖析哪种ADC 的设计特点或成分驱动了所需的疗效或不需要的毒性时带来了挑战。

　　在这种具有挑战性的研究环境中，一线希望是，对ADC 技术兴趣的迅速扩大正在推动人们更好地了解如何优化每个ADC 组件，不是孤立的，而是作为综合设计理念的一部分并与临床结果相关。这些见解可以提供必要的支持和指导，以提高效率，减少毒性，并在未来几年的研究中减少多余的工作。