高效原料药配方开发面临的挑战

　　2020 年，全球市场上超过25% 的药物和制药管线中的候选药物被认为是用高效原料药（highly potent APIs, HPAPIs）配制的。这些产品中的绝大多数是癌症治疗药物⸺约有60% 获批的肿瘤治疗药物是基于HPAPI 的。当时，有超过115 家合同生产企业有能力生产高活性药物，许多企业最近已经投资或正在实施产能扩张，以满足对高活性原料药和用其配制的产品不断增长的需求。

　　除了专门的设施和设备以及训练有素的人员外，开发和生产高效力药物的组织必须具备必要的专业知识，以克服众多的配方挑战，包括缺乏足够的毒性数据，管理不良的溶解性和生物利用度，以及确保低浓度HPAPI 的均匀给药。

　　了解风险

　　HPAPI 通常被定义为8 小时时间加权职业接触水平（OEL）为10 微克或以下，就其性质而言，对处理或使用它们的任何人都有风险。在进行任何配制工作之前，必须了解这些风险，以便在制定处理和封闭政策之前实施适当的工程控制、适当的个人防护设备和强有力的操作人员培训计划。这可能很困难，因为在早期开发中往往缺乏合适的毒理学数据。

　　毒理学数据不仅对评估病人的风险很重要，而且对了解配方师和生产人员应如何处理这些化合物也很重要。如果没有这些数据，在默认情况下，HPAPI 通常被归类为具有更保守的职业接触带（OEB）或OEL，可能会限制能够提供开发和制造支持的外包合作伙伴，以及在配方过程中可以使用的技术类型。

　　如果没有足够的毒理学和安全性信息，配方设计师应关注 HPAPI 的作用机制（无论它是新化学实体NCE 还是新生物实体NBE）。关于现有化合物或具有相同或类似MoA 的现有化合物类别的毒性和安全特性的信息，将与新的HPAPI 特有的任何信息一起考虑，以使用保守的估计来确定OEL。这种OEL 随后被用来制定清洁策略和单元操作的密封控制策略。随着配方开发的进行以及更多安全和毒理学信息的出现，应当重新评估 OEL 和每日可接受接触分类。

　　克服可溶性和生物利用度

　　在化学空间的连续体中都可以找到HPAPI，因此，它几乎可以具有任何化学和物理特性的组合。与制药管道中的许多候选药物一样，HPAPI 往往存在某种程度的低溶解性和/ 或渗透性，因而生物利用度也不尽如人意。目前有1000 多种高效的小分子正在开发中，其中大约70-90% 的化合物溶解性差，因此生物利用率低。

　　高效力的化合物也可能与较窄的治疗窗口有关，因此了解剂型在具有明确的合并症的各种病人类型中的体内表现是极其重要的。低溶解度的高效蛋白原料药的配方应该确保在药物吸收发生的肠道中仍然保持高可溶性。

　　然而，一些提高可溶性的方法比其他方法更好。例如使用高剂量来克服低生物利用度，而不是使用提高整体生物利用度的有利配方，那么药物过度暴露的风险就会增加。如果药物表现出食物效应（即药物在有食物的情况下更易溶解）或pH 值效应（溶解度受胃肠道内pH 值微小差异的影响）等因素，就会达到有毒的暴露水平。作为CYP450 底物的原料药也可能因遗传变异或药物间的相互作用而导致 CYP450 酶在不同水平上的抑制或诱导，从而面临可变暴露的风险。

　　许多不同的使能技术可用于提高高浓度杀伤性物质的吸收，即使由于其高效力，配制的剂量相对较低。无定形固体分散体（ASD）对于输送难溶和高效力的化合物至关重要，特别是喷雾干燥，因为它可以通过在适当的赋形剂系统中的稀释，在某种程度上减轻粉末状 HPAPI 的明显效力。

　　HPAPI 在粉末状时效力最强。因此，对粉末形式的处理必须仔细控制。在喷雾干燥中，一旦粉末被引入喷雾溶液罐并溶解在所需的喷雾溶剂中，HPAPI 的效力和浓度会大大降低。同样地，当溶液被干燥时，即使原料药已经恢复到粉末状，但它已经通过引入聚合物或其他赋形剂而被稀释。液体HPAPI 适合在封闭的系统中处理，再配制成液体或自乳化脂质系统，API 在整个加工设备组中被溶解，可以有效地减少暴露风险。

　　微剂量的粉末

　　ASD 制剂的开发需要时间，但是药物制造商如今面临着巨大的压力，需要尽快进行首次人体试验研究。在早期开发阶段，微量给药是制定粉状的HPAPI 的一种解决方案，如今正得到越来越多的应用。

　　微量给药是利用各种专用设备平台或技术，将粉末直接称量成胶囊或瓶子的精确调剂。胶囊或瓶装原料药研究从原料药角色塑造开始，对原料药形态、可溶性和其他关键属性的理解定义了药物产品设计和决策流程图。根据材料的物理属性，低至100 微克的 API 剂量可以用最小的重量差异封装。这对 HPAPI 很重要，因为这些化合物已经在非常低的剂量下提供了治疗（和潜在的毒性）作用。

　　使用强有力的工程控制将未稀释的的 HPAPI 微量注入胶囊中，可以成为其他制剂方法的有吸引力的替代方法。对于高效药物，使用胶囊中药物的方法是一个很好的方法，可以消除与配方胶囊和片剂相关的混合均匀性问题。HPAPI 必须具有足够的可溶性，不需要生物利用度增强策略。此外必须具有适当的流动特性，以允许准确的胶囊充填，还应进行活体外研究，以确认药物释放情况，并探索不良药物- 胶囊相互作用的可能性。

　　口服高效原料药定量的液体填充硬胶囊

　　对于口服高效制剂，使用液体填充胶囊，无论是硬壳或软胶囊是很好的方法。就像ASD 一样，在灌装前对高活性物质进行增溶可以减少配方师和生产操作人员的接触风险，同时有利于消除与干混合物有关的剂量- 含量- 均匀性问题，并且可以从早期阶段直接扩展到商业规模批量，从而降低整体项目风险。

　　同时脂质制剂有可能提供更多的优势，可以通过改善溶解度、渗透性来提高生物利用度，对于某些API 来说，还可以通过淋巴运输减少代谢损失。

　　肠外给药法

　　虽然HPAPI 的配方通常与内服有关，但它们可作为肠外产品的最佳配方。 HPAPI 的开发应该始终考虑到化合物的目标产品概况。对于一种针对肺疾病的化合物，一种局部作用的、吸入的配方可能是最好的。在可能的情况下，根据患者的偏好，口服制剂往往更容易被接受。

　　然而，肠外给药虽然由于需要无菌和给药设备而更加复杂，但可以帮助病人遵从并确保100% 的给药剂量，特别是当胃的pH 值、胃中存在食物或年龄可能使口服给药变得复杂时。在病人可能无法口服药物的临床或医院环境中，肠外给药可能是有用的。

　　对于具有某些物理化学性质的 HPAPI，肠外给药还有其他好处。例如当使用危险的原料药时，限局性的组织损伤可能发生，可注射的给药途径显然是首选。注射时也应考虑具有高首过损失或代谢变异性的狭窄治疗窗口的药物。

　　除了这些因素之外，对可注射的给药的需求应该与非高效药物一样进行评估。当需要持续给药时，可将HPAPIs 配制成长效注射剂（LAI），如生物可吸收微粒子和植入物。LAI 最重要的标准是效力，即转化为API 的质量。这是因为API 质量以及赋形剂质量和注射剂质量对总注射量有影响，而总注射量对肠外制剂是有限的：肌肉/ 皮下注射为1 至2 毫升，玻璃体内注射为100 微升。市场上的许多LAI 提供小分子和多肽HPAPI，单次给药后可持续1 至4 周，最长可达6 个月。总之， HPAPI 因其效力、低剂量和小质量而成为长效注射剂的理想选择。

　　几个重要的考虑因素

　　重要的是要记住配方中的API 浓度、 API 的物理形态以及存在的其他赋形剂和载体都不会改变化合物的固有药理特性。因此，所有的API 都必须根据其固有的毒理学特性进行管理，因为无论它们是烈性的还是高度烈性的，API 的剂量和配方都会影响所需的风险评估、控制和清洁方式。特别是在配制HPAPI 时，患者和药物开发科学家的安全同样具有高度优先性。在正确的开发阶段进行正确的非临床研究，对于确保应用适当的封闭策略至关重要。这些研究的关键是使用药物配方和给药策略，以确保适当的暴露并产生高质量的数据。由于HPAPI 固有的危险性，重要的是让科学推动开发战略。

　　HPAPI 将继续在制药管道中占据重要地位，效力不断增强，而且许多 HPAPs 具有低溶解性和/ 或低生物利用度，需要进一步发展和完善目前的工程控制、程序和个人防护设备的使用，以确保HPAPI 以稳健的方式处理，同时使用日益有效的使能技术进行配制。