成人IgA肾病免疫抑制治疗研究进展

　　汤海莲 王冉 张志浩 陈光磊

　　【摘要】 IgA肾病（IgAN）是当前临床中常见的原发性肾小球疾病之一，其主要症状包括无症状性血尿，伴或不伴蛋白尿。随着医学研究的不断深入，IgAN的治疗已进入免疫抑制治疗阶段。糖皮质激素及多种免疫抑制类药物在抗炎、减少蛋白尿、保护肾脏等方面展现出显著优势。近年来，新型免疫抑制药物和免疫疗法的不断涌现，为患者带来了新的治疗希望。通过综述不同免疫抑制药物的作用机制及其应用效果，探讨该领域的最新研究进展，旨在为未来IgAN的免疫抑制治疗方案选择提供参考。

　　【关键词】 IgA肾病；免疫抑制剂；原发性肾小球疾病；免疫疗法

　　中图分类号 R692.310 文献标识码 A 文章编号 1671-0223(2025)07-481-03

　　IgA肾病（IgAN）作为原发性肾小球肾炎的一种，在国内具有较高的发病率，其诊断的关键依据是肾脏免疫病理结果显示以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积[1]。目前，临床治疗IgAN面临的一大挑战是患者症状表现与最终预后之间存在显著的异质性，因此需要根据个体情况进行个性化治疗。以糖皮质激素为代表的多种免疫抑制剂已在IgAN治疗中得到广泛应用，并取得了一定的疗效[2]。本研究围绕免疫抑制剂在成人IgAN中的应用进展进行综述，旨在为今后临床制定个性化免疫抑制方案提供参考。

　　1 常用免疫抑制剂

　　1.1 糖皮质激素

　　IgAN的免疫调节治疗中，糖皮质激素是常用药物之一，其一方面具有显著的抗炎作用，另一方面可通过影响血管活性物质对肾小球微血管血流产生调节作用，例如诱导前列腺素和一氧化氮的生成，促进出球小动脉扩张。以丙酸氟替卡松为例，其吸入剂具有高亲脂性，且对激素受体亲和力强，因此在抗炎方面效果显著。大多IgAN患者因上呼吸道感染导致高蛋白尿，提示黏膜免疫功能失调可能与IgAN的进展存在一定联系。既往研究表明，切除扁桃体能够改善扁桃体炎相关IgAN患者的血尿与蛋白尿症状，由此推测通过调节上呼吸道黏膜免疫功能可能有助于提高疗效[3]。糖皮质激素的应用能够延缓IgAN的病情进展并促进恢复，主要体现在减少蛋白尿和保护肾功能等方面。既往研究显示，厄贝沙坦可通过缓解肾小囊内压力，优化肾小球血流动力学，减少尿蛋白，同时抑制基质合成因子及拮抗细胞外基质降解，从而延缓肾间质纤维化进程，对肾脏有重要的保护作用[4]。此外，糖皮质激素在免疫抑制治疗中兼具抗炎和改善肾小球血流动力学的作用，在延缓肾组织纤维化过程方面效果突出。研究数据显示，环磷酰胺联合糖皮质激素总有效率高达81.82%，且不良反应发生率（27.27%）未明显增加[5]。苏吉俐等[6]观察轻、重度血尿IgAN患者的治疗效果，结果显示环磷酰胺联合糖皮质激素在重度血尿组中的疗效更为显著，提示在制定治疗方案时应重点参考血尿水平。冯胜民[7]选择泼尼松龙糖皮质激素与免疫抑制类药物协同作用于IgAN，其总有效率达86.36%，仅1例患者出现体重增加，1例出现恶心症状，表明其在疗效与安全方面均具有一定优势。胡贵林[8]认为，糖皮质激素（如泼尼松龙）对脂肪、糖类、蛋白质等的合成与代谢具有调节作用，其作用机制包括延缓肾间质纤维化、抑制肾病进展以及改善肾小球硬化等。尽管糖皮质激素在IgAN治疗中已得到广泛应用，但由于个体化差异，临床仍需进一步探讨其合理用药方案。

　　1.2 咪唑立宾

　　咪唑立宾（MZR）在人体内以活性物质MZR-5’-单磷酸化物（MZR-5’-P）的形式存在，通过竞争性抑制GMP合成酶和IMP脱氢酶，减少细胞内核酸与GMP的合成。MZR是从霉菌培养液中分离得到的一种咪唑类核苷，其通过特异性抑制淋巴细胞的快速增殖、分裂和分化，发挥免疫抑制作用，这也是其免疫抑制机制的核心。目前，MZR已在包括IgAN在内的多种肾病免疫抑制治疗中展现出一定的优势[9]。然而，近年来关于该药物在成人IgAN病情控制方面的研究较少，相关文献资料仍显不足。

　　1.3 硫唑嘌呤

　　硫唑嘌呤（AZA）作为非特异性细胞毒药物，可通过抑制嘌呤代谢同时作用于细胞免疫和体液免疫。该药物在肾病维持期治疗中通过其嘌呤拮抗作用，特异性抑制淋巴细胞内RNA、DNA及蛋白质的合成，从而阻滞淋巴细胞增殖，临床上主要用于调控自身免疫性疾病进程。刘波[10]指出，AZA在降低血清自身抗体阳性率的同时，未对患者肾功能指标产生显著影响。然而，现有文献关于AZA治疗IgAN的临床研究存在显著数据空白，其疗效及安全性仍需更多循证医学证据支持。

　　1.4 他克莫司

　　他克莫司是一种新型免疫调节药，属于免疫抑制剂之一。目前临床已经观察到糖皮质激素对IgAN作用的局限性，如单药作用时易产生抵抗或依赖、不良反应明显等。因此，常以免疫抑制剂配合用药，以强化对蛋白尿的控制作用以及对肾功能的保护作用，有助于提高疾病预后。他克莫司主要对T淋巴细胞发挥作用，与细胞内相关结合蛋白产生特异性结合后的复合物，阻断钙调神经磷酸酶的去磷酸化过程，进而抑制T淋巴细胞特异性转录因子的相关活动，如启动、增殖、炎性因子分泌等[11]。李桂凌等[12]等研究显示，对于难治性IgAN，首选免疫抑制剂中有代表性的一种即他克莫司，经蛋白尿分析后给予患者一日2次0.05～0.10mg/（kg·d）剂量用药，同时保持5～10ng/ml的血药浓度。治疗后观察发现，血清白蛋白和24h尿蛋白定量均有显著改善，统计显示该药物可达到70.7%的临床缓解率，展示出其治疗的积极性。然而，研究也观察到该药物应用时间较长以及期间出现不良反应偏多的局限性。若能够配合黄葵胶囊清利湿热、消肿解毒，可获取85.7%的临床缓解率，表明中西药联合作用有望对难治性IgAN产生积极疗效。

　　1.5 来氟米特

　　来氟米特是免疫抑制新型药物之一，作为异戊唑类药物，主要经人工合成而来。它能够从免疫抑制、抗纤维化以及调节炎症等多角度对肾脏产生保护作用。既往研究认为，在IgAN伴中度蛋白尿时，肾功能尚未受损或仅轻度受损，通过糖皮质激素便可保护肾功能，同时平衡机体内多糖，避免细胞间基质损伤，防止肾小球系膜细胞转型，从而降低蛋白尿。而来氟米特的作用机制是通过阻断机体内嘧啶核苷酸的从头合成，抑制酪氨酸激酶活性，阻断淋巴细胞信号传递，从而产生显著的抗炎效果。两类药物共同作用下，蛋白尿可获得显著改善。究其原因，可能是来氟米特对DNA与RNA合成、肾间质成纤维组织增殖、免疫球蛋白合成等的抑制和阻断作用，减缓了免疫细胞之间的信息传导，最终减少了免疫复合物的沉积[13]。朱巧红等[14]的研究显示，按照50mg/d的剂量提供来氟米特，患者顿服3d后减少剂量至20mg/d。在来氟米特的辅助下，患者血尿发生率控制为18.52%（10/54），较常规泼尼松治疗的38.46%（20/52）有明显减少。血尿是疾病患者最重要的症状之一，通过联合用药对肾功能和肾小球基底膜通透性均有积极改善作用，因此患者血尿问题也显著减少。

　　1.6 环孢素A

　　环孢素A是一种钙调磷酸酶抑制剂，对白细胞介素-2的生成与T淋巴细胞活化具有显著的抑制作用，并借此改善肾小球基底膜的通透性。血管紧张素II受体拮抗剂（如科素亚）作用于IgAN时，能够与相应受体发生特异性结合，从而延缓肾间质纤维化、降低血压、避免肾小球硬化等；而环孢素A辅助该药物对症状改善的整体效果更为突出。卢丽华[15]的研究结果显示环孢素A联合治疗的总有效率为93.94%，明显高于科素亚单用的66.67%，体现了环孢素A在提升IgAN整体疗效中的重要性。李小丽[16]的研究中，初期按照1.0～1.5mg/（kg·次）的剂量联合使用环孢素A，待24h蛋白尿定量降至1.2g/L以下后，将剂量缩减至0.25～0.50mg/（kg·次），持续治疗6个月，治疗有效率达到92.68%，呈现出显著的疗效优势。由此可见，环孢素A配合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂有望在改善IgAN中发挥更为突出的作用。

　　1.7 雷公藤多苷

　　雷公藤多苷（TW）一方面可诱导T淋巴细胞凋亡，另一方面可抑制核因子κB（NF-κB），从而抑制B细胞活化及相关抗体分泌，同时阻止T细胞增殖。TW提取自中药材雷公藤，兼具抗炎和免疫调节功能。针对IgAN，常规应用中药制剂阿魏酸哌嗪的疗效为80.43%，而配合TW可显著改善尿蛋白水平。这主要得益于TW通过抑制转化生长因子（TGF-β）及血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，减少尿蛋白的产生，并对肾脏损伤有明显的改善作用；此外，TW对链脲菌素损伤肾足细胞的拮抗作用，可进一步减少尿蛋白；配合阿魏酸哌嗪改善肾缺血问题，使得总体疗效提升至97.83%，显示出显著的疗效增长[17]。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦能够有效控制血压，从而显著改善尿蛋白及水肿问题，但其对整体病情的控制效果虽明显却无法根除疾病。为进一步提升疗效，临床推荐TW与替米沙坦联合使用。李艳锋等[18] 在常规替米沙坦药物治疗基础上，增加TW每日口服3次，每次剂量20mg。研究显示，该方案对患者免疫功能、血管内皮功能、肾功能均产生了不同程度的改善作用。从临床症状表现、24h尿蛋白定量、镜下复查血尿发生情况等角度综合分析，联合TW的疗效为92.73%，明显优于替米沙坦单用的72.73%。TW在其中兼顾抗炎和免疫调节功效，通过干扰多种细胞因子的产生，诱导T淋巴细胞凋亡，减少免疫复合物在肾小球内的沉积，对肾小球的抗炎与免疫功能增强具有积极影响。此外，TW还可清除氧自由基，避免肾小球基底膜电荷屏障受到细胞因子的刺激，从而改善肾小球滤过膜的通透性。值得一提的是，TW在提取过程中通过特定工艺去除了毒性成分，使其作用安全性更有保障。由此可见，TW在IgAN治疗中兼顾疗效与安全性。

　　2 免疫抑制剂联合应用

　　目前，IgAN的免疫抑制治疗通常不单独进行，而是以联合用药为主。其中，糖皮质激素是常用的配合药物，但临床尚未就用药选择达成金标准。研究表明，传统免疫抑制药物环磷酰胺在发挥疗效的同时，会对胃肠道及肝肾造成一定损伤，因此其推广应用受到限制。他克莫司作为一种强效免疫抑制药物，主要通过阻断T细胞核活化因子来抑制肿瘤坏死因子的生成；霉酚酸酯则通过选择性抑制T淋巴细胞增殖及抗体产生来实现免疫抑制。在联合糖皮质激素治疗时，霉酚酸酯与环磷酰胺的效果存在一定差异。从症状改善、肾功能保护以及用药安全性角度来看，他克莫司联合糖皮质激素具有更明显的优势[19]。阚艳红等[20]观察了3种不同免疫抑制剂配合糖皮质激素的功效，结果显示，有效率比较，TW组（95.83%）＞米氟莱特组（93.48%）＞环磷酰胺组（75.93%）；不良反应比较，TW组（6.25%）＜米氟莱特组（8.33%）＜环磷酰胺组（27.78%）。由此可见，TW联合糖皮质激素在疗效和安全性方面均表现出显著优势。当前临床对IgAN免疫抑制治疗用药较多，但仍然以糖皮质激素联合不同免疫抑制剂为主，在巩固疗效与提升安全性方面效果比较突出。

　　3 总结与展望

　　现阶段，IgAN发生率仍居高不下，临床仍未提出金标准治疗方案。然而，通过总结临床经验及相关研究资料可知，糖皮质激素及免疫抑制剂均能有效减少蛋白尿，并对肾功能产生一定的保护作用。在实际治疗中，应充分关注患者症状表现及预后的异质性，结合个体情况进行个性化用药。随着医学发展及相关研究的不断深入，免疫抑制剂也在持续推陈出新，同时涌现出更多新型免疫疗法，为众多IgAN患者带来了新的希望。因此，未来仍需继续关注IgAN的免疫抑制治疗，及时掌握新型药物及疗法，并结合患者的个体化差异，合理选择治疗方案。

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　　[2025-02-09收稿]

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