癌魔的哲学三问

　　据说，每个想进入北京大学的游客都会被保安大叔问三个问题：“你是谁？”“你从哪里来？”“你到哪里去？”这可是三个终极命题。癌症是人类的噩梦，它被人所知已有上千年的历史。我们也一直在追问它这三个问题。近百年来的研究，科学家们终于有所进展——当然，在科研上，问题并非总会有直接的答案，探寻各种可能性的道路仍然漫长。

　　它是什么？

　　古希腊名医希波克拉底观察到，癌症病人病灶中，血管如螃蟹腿般盘曲纠结，于是他给这类病症取名为caricinos（螃蟹），这就是癌症的英文中的Cancer的词根来源。肿瘤周围如横行蟹足一般纵横的血管，是它们吸干人体的“爪牙”。

　　叛徒成为“不死族”

　　癌症，又叫恶性肿瘤。它是“邪恶的传播者”，在身体到处扩散，把正常的组织器官都发展为自己的成员。良性肿瘤则“善良”得多，知道自己做了坏事，会很收敛地有限度生长，不“旅游”，不扩散。

　　那么癌细胞从哪里来？怎么就会凭空出现呢？其实，癌细胞是身体里“叛变”的正常细胞。“叛变”前，身体里的细胞各就其位，各司其职，生长和增殖都要服从机体的统一号令，就像一个军事化管理的小社会。而一旦“叛变”成为癌细胞后，它们就开始“无政府主义”了。癌细胞拒绝继续接受机体的管理，不愿意承担既定的生理职责，对“街坊邻居”也不管不顾。

　　秋季树木黄叶飘零，春天抽条发芽，新陈交替中树木的生命得以延续。人体的细胞也如同树叶，要不断地辞旧迎新，用分裂出的细胞取代老旧的细胞。绝大多数人体的细胞分裂几十次后，即进入程序性死亡（programmed cell death，PCD）。细胞的程序性死亡和支离破碎的坏死不同，细胞会有序地解体，细胞的碎片分别被膜状物封闭地包裹起来，或是等待重新利用，或是等待进一步的分解，乃至最终被排出体外。细胞程序性死亡是生物体个体发育以及维持正常活动的基础之一。

　　无政府主义的癌细胞蔑视统治和权威，它们摆脱了身体的调控，无限增殖，快速生长。换句话说，癌细胞是人体细胞中出现的“不死族”。1951年，由一位黑人妇女（名叫HenriettaLacks)的宫颈癌细胞分离建立的HeLa细胞系，至今仍在世界许多实验室中广泛传代使用，应用于肿瘤研究、生物实验或者细胞培养，已经成为医学研究中非常重要的工具。

　　正常细胞生长到一定程度、相互接触后，其运动和分裂活动都要停顿下来。癌细胞对于“个体空间”却全无概念，相邻细胞之间的接触抑制现象丧失，它们不管不顾地生长，层层叠叠地摞起来，成为气球一样不断膨胀的细胞团。快速生长的恶性肿瘤组织内部血管生长有时跟不上，会导致癌细胞坏死，肿瘤发生溃烂。所以，别问我动物的肿瘤组织是否可以安全食用——你懂的。

　　游走的“丧尸军团”

　　癌细胞的另一个特点是“去分化”。“分化”，是多细胞生物进行生命活动的核心和基础。在个体发育过程中，由一种相同的细胞类型，经细胞分裂后逐渐产生不同细胞类群的过程叫做“分化”。正常细胞都要根据自己的所在部位，承担不同的生理功能，所以我们身体各部位功能不同的细胞外在的形态、结构乃至基因表达都根据需要，产生了一定的特异性。正常细胞叛变成癌细胞后，变得好吃懒做，不再承担任何生理功能，原有的形态功能开始逐渐丧失。

　　“无政府主义”的癌细胞甚至连同类相聚都觉得是累赘，它们只知道摄入营养，盲目“游荡”，活脱脱就是人体内散布疾病的丧尸群——与正常细胞相比，癌细胞间的粘着性降低，单个的癌细胞很容易从癌症病灶中脱离下来，随着血液以及淋巴在体内转移。因此，癌症的转移，往往在早中期已然出现。

　　快速生长分裂的癌细胞，DNA复制活跃。因此医生们除了手术切除外，多采用放射治疗疗和化学治疗，利用电离辐射或者化学药物，直接或者间接地损伤癌细胞的DNA，迫使其生长分裂停止。然而身体内的正常细胞也在不断地新旧更替，放疗化疗时常难免误伤正常细胞，引起强烈的副作用。

　　放化疗结合手术，明显延长了病人的生存期，改善了生存质量。但是由于癌细胞的转移在癌症早中期即已发生，总会有漏网之鱼在治疗结束后伺机卷土重来。

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　　癌症治疗，遵医嘱，防受骗

　　癌症治疗的“传统疗法”包括外科手术、放疗、化疗三种。传统疗法的特点是有充足的科学证据（随机、对照、盲法的临床试验）。但是有副作用，效果因病、因人而异，仍然无法根治癌症。“替代疗法”，就是试图以传统治疗以外的方式进行治疗，是主流医学界以外的疗法。替代疗法五花八门，比如冥想、催眠、按摩、服食草药等。但这些方法的抗癌作用并没有足够的科学证据证实。有些替代疗法与传统疗法同时应用，可能会降低传统疗法的疗效或产生额外的毒副作用。不过，有些替代疗法，可产生安慰剂效应，缓解疼痛、呕吐、紧张、绝望等。

　　发现肿瘤的“种子”

　　“无政府主义”的癌细胞之间，其实也并非“人人平等”，它们不是每个都一样。游戏中的怪物们有一种经典设定：黏液怪、沙土怪、石巨人等打散了还能聚拢成型的怪物，一定存在“精核”。科学家们认为，在癌细胞中，也有一些比较特殊的家伙，它们是恶性肿瘤的核心。

　　对肿瘤内存在类似怪物“精核”这样的“领袖细胞”的猜测，早在19世纪就已提出了。在比较了胚胎和癌细胞的相似性后，曾有人认为，癌症的发生是身体内残余的胚胎组织被激活的结果，例如寄生胎——有些双胞胎在子宫内发育时，一个胚胎被阴差阳错地包入另外一个胚胎之中，分娩后，婴儿体内寄生着的胚胎继续发育，随着婴儿一起生长，吸取营养。由于缺乏母体子宫的环境，寄生胎往往畸形发展，对婴儿的正常生命活动产生很大的干扰和妨碍，需要通过手术摘除。但事实上，癌症的发生并不是由于“寄生胎”造成的。然而，这个说法，却给了科学家很大的启示。

　　20世纪50年代，Chester M.Southam等人在进行肿瘤细胞自体/异体移植实验中发现，并非每个癌细胞都能再生成为恶性肿瘤组织，能够完成这项使命的只是一小部分肿瘤细胞。这部分细胞具有自我更新、增殖和分化的潜能，虽然数量少，却在肿瘤的发生、发展、复发和转移中起着重要作用。它们在肿瘤形成过程中充当干细胞的角色，由于其众多性质与干细胞相似，所以它们被称为“肿瘤干细胞”（cancer stem cell）。“

　　肿瘤干细胞”能产成两种异质的细胞：一种是与之性质相同的肿瘤干细胞，另一种是组成肿瘤大部分的非致瘤癌细胞。2003年，Michael Clarke等人在人乳腺癌中分离纯化出乳腺癌干细胞，它只占肿瘤细胞的2％，而在实验小鼠体内成瘤的能力至少是其他癌细胞的50倍。随后几年，类似的实验在肝癌、卵巢癌、食管癌、大肠癌等实体瘤中得到证实。

　　不过，肿瘤干细胞起源于何种细胞尚未有定论。目前有两种假说：一是来源于正常干细胞，其获得较少突变即有可能恶性转化，而且正常干细胞存活时间较长，有更多的突变机会形成肿瘤干细胞；二是一些已经开始分化的原始细胞或成熟细胞，有可能在癌变以前重新获得自我更新能力，经历突变形成肿瘤干细胞。

　　它从哪里来？

　　每种疾病都有着自己的发生机理。传染病是因为感染了外来的病原微生物；自身免疫性疾病是由于身体免疫细胞敌我不分；器质性损伤是身体组织出现破损，导致功能出现异常……成为癌细胞的细胞为什么要背叛我们、成为杀手？其中有被胁迫的不得已，也有年老体衰的不由己。

　　“威逼利诱”，细胞犯错误

　　2014年，世界卫生组织属下国际癌症研究中心(CIRC)在《柳叶刀肿瘤专刊》的一项报告，在针对2008年全球1270个新发癌症病例统计分析后，指出世界上1/6的癌症是由细菌、病毒感染而引起的，正常细胞在这类“利诱”下随波逐流就可能会发展成癌细胞。

　　例如，人类嗜T淋巴细胞病毒1型（HTLV-I）可诱发伯基特淋巴瘤(Burkitt淋巴瘤)；乙肝丙肝病毒可以诱发肝癌……这类病毒将自身的基因组整合进入人的基因组中，相当于癌基因（oncogene），然后诱发人的细胞癌变，这些病毒因此被叫做“致瘤病毒”。

　　炎症也是一个明确可以导致肿瘤的危险因素，许多癌症的发生经历了“组织损伤-慢性炎症-肿瘤发生”这个过程。例如，幽门螺杆菌通过破坏胃组织，引发组织损伤，继而增加胃癌风险。

　　有趣的是，炎症和肿瘤的相关性，最早在2000年前就由古希腊医师Claudius Galenus提出了——他认为肿瘤可以从炎症和损伤的基础上产生。尽管Galenus和Hippocrates对癌症的原因缺乏了解，但他们观察却已经开启了慢性炎症和癌症的研究。19世纪，Rudolph Virchow通过自己的观察确定了Galenus的假设，他观察到在肿瘤发展之前，可以看到淋巴网状细胞的浸润——1863年，他辨认出癌组织里的白细胞，真正把炎症和癌症联系起来。150年后，Harold Dvorak发现，肿瘤组织和炎症组织都由间质细胞和血管生成细胞组成，两者之间唯一的差别就是肿瘤组织并不会在炎症消退后恢复正常。因此，科学家开始认为，慢性炎症反应中，炎症因子的增加，C-反应蛋白水平的升高，是特定肿瘤发病的重要诱因，这类癌症被称为“炎症相关性肿瘤”。当然，不是所有的慢性炎症都会导致癌症，你也不用有了点小毛病就担心得要命——一些慢性炎症和癌症风险并无相关性，有些甚至可以导致肿瘤的退化。炎症和肿瘤的关系仍有待进一步探讨。

　　既然有些细菌病毒会成为某些特定癌症的诱因，那么我们对付细菌和病毒的丰富经验就可以派上用场了。比如，或许可以注射疫苗治疗慢性炎症，从而把一些癌症拒之门外：或许胃癌可以通过服用抗生素根治幽门螺旋杆菌加以防范；注射HPV疫苗来预防宫颈癌等。

　　不过，日常生活中还有很多其他因素都和癌症的发生相关。如年龄、生活方式、饮食习惯、环境污染、吸烟酗酒等不良嗜好、辐射暴露、致癌化学物、紫外线照射、遗传因素等等。但是请注意，这些“相关”并不等价于“因果关系”，这类结论的获得主要来自经验。确定性的结论仍然需要从细胞层面深入到蛋白质和基因层面，在分子水平重新认识癌症。

　　基因走钢丝

　　1982年，Robert A.Weinberg等人发现人的膀胱癌细胞中有活化的Hras基因，这引起了人们对ras癌基因在人类肿瘤发生发展过程中所起作用的极大关注。迄今已经发现了300多个与癌症发生相关的基因突变。

　　现在，科学家普遍认为，癌症是一种多基因突变造成的疾病。基因突变既可由先天遗传，也可以后天获得。不是所有的基因突变都会导致癌症，在导致癌症的基因突变中，不同的基因发挥的作用也是不同的。科学家将突变后可直接导致癌症的称为“司机突变”，将与癌症发生有相关性的突变称为“乘客突变”。

　　从基因突变到恶性肿瘤的形成过程中，充满了或然性。携带突变基因的细胞会遭遇体内的“肿瘤免疫监视”以及各类偶然性因素，不一定能顺利地传递癌症的种子。因此，除非是大剂量地接触放射线或者致癌物质、损坏了太多基因，突破了身体内修复的能力，生活中的偶尔接触，并不一定就会诱发癌症。毕竟要将基因突变传递到下一代细胞的过程需要过“五关斩六将”，并不容易。

　　因此，在癌症的早期，癌细胞需要漫长的时间进行增殖，以突破身体的纠错机制，累积基因突变。而一旦肿瘤组织形成，由于细胞基数较大，癌症的倍增时间就开始逐渐缩短：胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、食道癌的倍增时间平均是31天；乳腺癌倍增时间是40多天。由于癌细胞不断倍增，癌症越往晚期发展得越快。

　　早期癌细胞生长艰难，此时正是扑灭癌症不可多得的治疗机会。现在癌症的早期诊断技术，已经从内镜检查、影像学检查、化验检查延伸到了基因检测层面，直接通过基因检测，判断身体是否已经有了早期癌症萌芽。

　　癌症在中老年人群中的发病率较高。因为随着年龄的增加，人体细胞复制次数逐步增加，在复制过程中出现错误的概率逐渐增大。而与此同时，随着人体机能的退化，对癌细胞的免疫监视功能逐渐降低，这都给了癌细胞以可乘之机。

　　它到哪里去？

　　癌细胞其实挺蠢的——意识不到“皮之不存毛将焉附”。它们在人体内疯狂地复制，和身体的正常组织竞争，贪婪地霸占养分。然而随着人体的死亡，它们自身也会灭亡。现代医学要做的，就是从它们手中夺回健康的细胞组织。

　　癌症治疗新前线

　　癌症治疗的传统疗法包括外科手术、放疗、化疗，但它们都无法根治癌症，放疗化疗的副作用也比较大，令病人痛苦不堪。不过在癌症研究的科学前沿，出现了一些新面孔，让我们一起来认识它们。

　　靶向药物治疗，是比较新的癌症疗法。癌细胞在生长、转移过程中，需要一些重要的分子物质，而那些靶向药物就是用来干扰这些分子的，能阻断癌细胞的生长、转移或诱导其凋亡，同时降低对正常细胞的杀伤作用。相对于传统化疗，靶向药物治疗对癌细胞杀伤更精准，副作用更小。但是靶向药物费用不菲。激素疗法又叫内分泌疗法，广义上来说也属于靶向药物治疗。

　　癌细胞为了逃过人体免疫系统的扑杀，建立了一套免疫逃逸机制，它们会分泌免疫抑制因子抑制或者杀死免疫细胞，将抗原用覆盖或封闭等办法进行伪装。这些手段这都给分子靶向药物发挥作用制造了障碍。癌细胞对新出现的分子靶向药物，竟然也如同对放化疗一样产生了抗药性，这曾经一度让科学家们沮丧。

　　一些科学家把注意力放在了肿瘤免疫治疗上，试图开发出治疗性肿瘤疫苗。治疗性肿瘤疫苗与传统免疫疫苗不同，并不是用于肿瘤的预防，而是给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫。此外，研究人员还设想，给病人输注外源的免疫效应物质，发挥治疗肿瘤的作用。

　　这种新的点子，归根结底想利用人体自身的免疫机制，开发出新的抗癌药物或治疗方法。这一设想由来已久，但目前还处于研究阶段。

　　获1908年诺贝尔生理学或医学奖的Paul Ehrlich提出，人体的免疫系统有识别恶性肿瘤和正常组织之间差异的能力。1959年，该设想由Richmond Prehn和Joan Main的小鼠肉瘤排斥试验证实了。之后，研究人员进一步发现，化学致癌物及病毒诱发的癌细胞表面，会产生一些特殊的蛋白质，叫“肿瘤抗原”，人类机体可以对这些抗原产生特异性的抗体，并进行免疫应答，杀灭这些癌细胞。

　　Lewis Thomas和Mac Farlane Burnt在20世纪中期提出了“肿瘤免疫监视”学说。Burnet认为，细胞突变在机体内几乎每日每时都在发生，然而恶性肿瘤的发生率毕竟很低，很可能由于机体的免疫系统具有监视职能，能将刚萌芽的恶性细胞及时清除。此后，许多研究支持了这一学说：例如，那些有先天性免疫缺陷的人，恶性肿瘤(尤其是网状淋巴系统恶性肿瘤)的发生率要比相应年龄的正常人高得多。

　　1976年，Burnet进一步提出，人体内的细胞，特别是那些新生较快、代谢旺盛的细胞（如皮肤粘膜的上皮细胞，功能易于改变的乳腺和子宫细胞、肝、肾等组织脏器细胞，血液中的中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞、以及容易受病毒、物理、化学等因素作用的细胞等）容易发生基因突变。若机体免疫监视功能低下，就可能发生肿瘤，艾滋病患者经常出现卡波西肉瘤（Kaposi）即是例证。如果能够唤醒并加强患者自身的肿瘤免疫系统，癌症治疗也许会事倍功半。

　　基因工程，强化卫士

　　在崭新的肿瘤免疫治疗中，CAR-T生物疗法非常受瞩目。CAR-T，全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），是一种对T淋巴细胞进行基因修改的治疗方案。

　　人体内的B淋巴细胞会产生抗体，T淋巴细胞可以直接杀灭目标细胞。通常情况下，两者配合，一个侦察敌人，一个杀死敌人。但B细胞在体内存活的时间较短，仅数天至数周，和T细胞不能随时一起出动。而癌症病人自身的B细胞和T细胞，已然在机体的抗癌战争中处于劣势，必须要提升它们的“格斗”技能。

　　CAR-T技术，将B细胞的抗体基因转入T细胞内，将普通的T细胞修改成为一个靶向性的T细胞，组成一个新的嵌合抗原受体，让重新“受训”过的T细胞去完成刺杀癌细胞的任务。B细胞与T细胞二者都有长期的“记忆”，即使这一代的细胞死掉，下一代的细胞仍将具有这一代的阻击癌细胞的能力。

　　由于科学家对血液细胞表面抗原了解较为透彻，白细胞相对容易获得，而且T细胞会在血液、骨髓、淋巴结循环等特性，现在CAR-T细胞免疫疗法主要目标是恶性白血病的治疗。

　　分子剪刀，剪切错误

　　另外，从癌细胞叛变的根源，基因角度入手，则是近年来癌症治疗的另一大热门领域。

　　从基因角度看，癌症应是一种主要由其基因图谱定义，而不是有发病器官定义的疾病。例如，乳腺癌实质上是发病部位在乳腺的多种不同癌症的统称；而不同部位的癌症，虽然名称不同，但也可能为同一种癌症。

　　既然癌症的根源在于基因，能否直接编辑癌细胞的基因，让它回归正常模式，从根本上治疗癌症？一种名为CRISPR的技术为这个梦想展现了一丝曙光。人们终于可以像修改电脑上的文本一样对基因序列中错误的“词语”进行纠错修改了。

　　CRISPR是在大多数细菌和古细菌中发现的一种天然免疫系统，可用来对抗入侵的病毒及外源DNA。CRISPR技术就像是一把分子剪刀，它能识别特定的基因序列，精确剪切编辑DNA。

　　2014年8月，美国杜克大学的Bryan R.Cullen宣布，他们利用CRISPR的基因组编辑工具，在宫颈癌上进行了尝试。他们选择性地破坏了两个负责宫颈癌细胞生长和生存的病毒基因后，癌细胞自我毁灭了。这一切进展，或许将使癌症治疗跨入个体化治疗的时代。癌细胞来自于我们的身体，而现代分子生物学有望帮助它们迷途知返。或许，最终我们能战胜癌症这个疾病中的大BOSS。

　　撰文/许秀华 绘画/房文婷