如何评价渔药疗效与分析用药失败的原因

　　如何科学地评价渔药的疗效以及 使用渔药失败的原因分析，尤其是如何 避免因为受到偶然因素影响对渔药疗效 的科学、准确评价，是进行药物效应动 力学（pharmacodynamics）研究中应该 特别注意避免的问题。

　　中国工程院院士、美国医学科学 院外籍院士，第十三届全国人大教科文 卫委员会委员、中国抗癌协会理事长、 亚太消化学会副主席、空军军医大学西 京消化病医院院长、肿瘤生物学国家重 点实验室主任、国家消化疾病临床医学 研究中心主任、国家药物临床试验机构 主任樊代明先生在一次讲演中肯定地指 出：“人类疾病大约有1/3 不治也能好， 有1/3 即使进行治疗也好不了，只有 1/3 治了才能好”。虽然人们可以对樊 代明院士的这句话可能做出多方面的解 析，但是，这句话无疑也能间接地提醒 我们在进行渔药效应动力学研究时，要 注意辨别试验对象因为出现“不治也能好”的现象，影响到我们对渔药效应动 力学试验结果的做出的判断。

　　对于从事渔药研发的研究人员而 言，为了避免上述现象的发生，只需要 增加重复试验的次数，也许就可以避免 对试验结果的这类错误判断了。

　　但是，对于将渔药用于治疗水产 养殖动物疾病的渔药使用者而言，究竟 应该如何做到正确地判断渔药使用后的 药物治疗效果呢？

　　我们认为对患病水产养殖动物的 药物治疗效果，通常可以从如下几个方 面进行综合判定。

　　1、使用渔药后疗效的判断途径与方法

　　1.1 水产养殖动物死亡数量的变化

　　在正确诊断水产养殖动物疾病的 基础上，如果选择使用的是适宜的渔药， 在用药后的3-5d 内，患病水产养殖动 物每天的死亡数量，会逐渐以比较稳定 的数量下降，就可以初步判定为是显示出了使用渔药的治疗效果。

　　若是在使用渔药5d 后，水产养殖 动物的死亡率仍然未出现明显下降的趋 势，即可以判定为这次使用的渔药未能 显示出药物疗效。

　　应该根据重新对患病动物实施检 查做出的诊断结果，调整治疗疾病的方 案。

　　1.2 水产养殖动物游动状态的变化

　　一般而言，健康的水产养殖动物 往往都是集群游动的，而患病后的水产 养殖动物大多是离群独游，或者是静卧 在池底或者池边不游动。

　　如果选用的药物能有效地治疗水 产养殖动物疾病的话，患病水产养殖动 物的游动状态也是会逐渐地得到改善 的。

　　1.3 水产养殖动物摄食量的变化

　　患病后水产养殖动物对投喂饵料 的摄食量一般都会下降，使用适宜的渔 药后水产养殖动物的摄食量应该逐渐地 恢复到健康时的摄食水平。

　　应该注意的是，当水产养殖业者 将渔药拌和在饵料中作为药物饵料，定 量投喂给患病水产养殖动物给药时，可 能会导致部分水产养殖动物拒绝摄食药 物饵料而导致总摄食量下降的。

　　对水产养殖动物投喂药物饵料时， 应该将全天的用药量添加在一次投喂的 饵料中，实施一天只投喂一次药物饵料 的做法，在必要时补充投喂未添加药物的饵料。

　　此外，由于出现了疾病症状的水 产养殖动物大多已经失去了食欲，所以 难以获得药物治疗效果而控制死亡现象 的发生，针对在体表出现主要病灶的疾 病，采用药液浸泡的方式就有可能治愈 症状较轻的水产养殖动物。

　　1.4 水产养殖动物症状的变化

　　不同种类的疾病，会导致水产养 殖动物体内外出现不同的典型症状，如 果用药后其症状得到改善或者消失，即 可以判定药物治疗是有效的。

　　1.5 水产养殖动物体内外病原菌保 有率的变化

　　在发病的前期和发展期，水产养 殖动物群体中的病原菌保有率通常比较 高，随着用药后患病症状的逐渐改善， 水产养殖动物体内外保菌率也会逐渐下 降。

　　药物治疗效果的判定，虽然可以 依据死亡率的下降和临床症状的消失进 行初步判断，还可以通过检查水产养殖 动物群体中的病原菌保有率的高低，从 细菌学角度判断对患病水产养殖动物用 药疗效或者判定疾病是否已经痊愈。

　　1.6 水产养殖动物抗体效价的变化

　　当水产养殖动物感染某种病原性 生物后，受感染动物机体与病原性生物 之间，就开始了一场感染与抗感染的免 疫防御战争。

　　在这场战争中，病原性生物通过 释放粘附分子（adhesion molecules）、 毒力因子（virulence factor）、溶血因子 （hemolytic factor）等，达到其入侵水产 养殖动物机体并获取相应生存空间的目 的，而水产养殖动物面对外来入侵者， 会立即动员自身的免疫防御系统，调 动机体各组织中吞噬细胞（phagocyte） 等各种免疫相关细胞， 产生特异性 抗体（antibody） 以及各种细胞因子 （cytokine），防御致病性生物对机体造 成的各种危害。

　　这场战争的结局（也称为疾病的 预后）无非是两种：若作为感染者的致 病性生物获胜，就会导致疾病发生并可 能随着病程进展而引起受感染的水产养 殖动物死亡，对这种疾病发展趋势也被称为预后不良；如果作为受感染者的水 产养殖动物获胜，就是因为水产养殖动 物自己的免疫系统充分发挥免疫细胞 （immune cell）与免疫液性物质的作用， 在所谓的免疫应答（immune response） 过程中，消灭病清除了入侵到机体内的 致病性生物，是机体战胜了疾病而痊愈 了，对于这种疾病发展过程也被称为预 后良好。

　　因为患病的水产养殖动物痊愈后， 其体内尚可能在较长的时间内存在对引 起该疾病病原体的特异性抗体，通过测 定这种抗体的水平，不仅可以对渔药治 疗效果作出准确判定，而且还可以了解 水产养殖动物患病的历史。

　　1.7 水产养殖动物理组织图象的变 化

　　通过组织切片，比较正常与患病 组织的差异，从组织病理学的角度判断 药物治疗疾病的效果。

　　这种方法虽然是最有效的方法， 但是，由于这种方法的操作过程比较复 杂，因此，在判定对患病水产养殖动物 使用渔药的疗效时，一般是较少采用该 方法的。

　　2、药物治疗失败原因分析与对策

　　2.1 对致病性病原体鉴定错误

　　当对引起疾病的致病性生物的鉴 定出现错误时，就可能导致选用治疗药 物的错误，而选择渔药不是适宜种类的 话，治疗疾病的结果必然是会失败的。

　　因此，对致病性病原生物的正确 分离和鉴定，是药物治疗疾病成功的基 础。当出现药物治疗失败时，就应该对 引起疾病的原因进行重新确认。

　　2.2 对治疗药物选择错误

　　因为我国现有的“国标渔药”中， 其说明书中关于治疗疾病的种类、甚至 药物的用法与用量相同的内容是很多 的。如果渔药的使用者只是依据渔药包 装袋上的说明书选择使用药物的话，选 错有效的渔药的可能性是比较大的。要 避免对治疗药物选择的措施，最有效的 办法是对拟选用的渔药在完成药效试验 后再行选择，即根据对药物对病原性生 物的药效作用，决定选用何种渔药。

　　2.3 对致病性病原体耐药性变化不 了解

　　就抗生素类渔药而言，在任何环 境中使用某种抗生素类药物，能被使用 药物成功抑制或者杀灭的都是对使用药 物尚敏感的致病性生物，留下来的都是 已经对这种药物缺乏敏感性，或者说是 已经产生了耐药性的部分致病性生物。

　　而且，随着这种药物在同一环境 中使用次数越多，环境中的致病性生物 对这种药物的耐药性就越强。

　　因此，在不了解致病性生物对拟 使用药物的敏感性的情况下，就使用某 种抗生素类药物的话，就可能因为致病 性细菌已经产生耐药性，而导致药物治 疗失败。

　　解决这类问题的方法，就是从患 病水产养殖动物体内分离病原菌，并针 对分离菌株进行药物敏感性试验，根据 药敏试验结果选用致病菌敏感的药物。 特别是对于由于产生耐药因子而形成的 多种药物耐性菌，还应该要注意使用第

　　2 次选择药物。

　　2.4 致病菌的二重感染现象

　　最初致病菌对抗菌药物敏感的已 经被消灭，但是，对所用的抗菌药有耐 药性的菌株则得以繁殖，引起更为严重 的感染或菌群失调。

　　这样的现象虽然不常发生，可是 一旦发生后就不易治疗，可发生疾病治 疗效果的预后不良。

　　对于发生二重感染的水产养殖动 物，需要再次选择新的病原菌敏感药物， 作紧急治疗处理。

　　2.5 投药量、投药期间不足

　　如果渔药的使用者为了节约生产 成本，随意减少用药量或者缩短用药期 间，结果导致药物在水产养殖动物体内 不能达到彻底清除或者消灭致病菌的有 效药物浓度，或者未能达到彻底清除病 原体所需的维持有效药物浓度的时间， 特别是对于只具有抑菌作用的抗菌药物 就不能达到有效治疗疾病的目的。

　　因此，在养殖中为了获得理想的 渔药治疗效果，就必须根据渔药使用说 明书中规定的用药量与给药程序使用渔 药。